Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών

Οι στατίνες αποτελούν τα πιο ευρέως συνταγογραφούμενα υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Η χρήση των στατινών συνοδεύεται από ευεργετικές δράσεις τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. Παρ’όλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι το συνολικό όφελος που παρατηρείται με τη χορήγηση των στατινών εμφανίζεται νωρίτερα και είναι μεγαλύτερο από αυτό που δικαιολογείται εξαιτίας της μείωσης της χοληστερόλης. Προκλινικές και κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την ιδέα ότι η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου με τις στατίνες οφείλεται σε επιπλέον μηχανισμούς, ανεξάρτητους της υπολιπιδαιμικής δράσης. Ο κύριος μηχανισμός δράσης τους αφορά την αναστολή της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζύμου Α με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η ταυτόχρονη αναστολή της σύνθεσης του μεβαλονικού οξέως, το οποίο αποτελεί πρόδρομο μόριο της χοληστερόλης, οδηγεί στη μείωση της σύνθεσης αρκετών μη στεροειδών ισοπρενοειδών μορίων (π.χ. δολιχόλες, ουμπικινόνη, ισοπεντενυλαδενοσίνη) τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες. Στο γεγονός αυτό αποδίδονται οι περισσότερες πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Αυτές οδηγούν σε μείωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, μείωση του οξειδωτικού stress, αναστολή φλεγμονωδών αποκρίσεων, σταθεροποίηση των αθηρωματικών πλακών, αναστολή θρομβωτικών αποκρίσεων και τροποποίηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων. Οι στατίνες οδηγούν σε αύξηση της έκφρασης και της δραστικότητας του μονοξειδίου του αζώτου, γεγονός μείζονος σημασίας στη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Δύο σημαντικές διαδικασίες της αθηρογένεσης αποτελούν η μετανάστευση και ο πολλαπλασιασμός των αγγειακών μυοκυττάρων καθώς και η εναπόθεση λιπιδίων, κυρίως με τη μορφή εστέρων της χοληστερόλης, στο αγγειακό τοίχωμα. Το μεβαλονικό οξύ και άλλα ενδιάμεσα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης παίζουν ουσιαστικό ρόλο στις διαδικασίες αυτές και συνεπώς η αναστολή της σύνθεσης αυτών από τις στατίνες μπορεί άμεσα να επηρεάσει μείζονα γεγονότα στο αρτηριακό τοίχωμα κατά την αθηρογένεση. Πολλές από τις στατίνες κατέχουν αντοξειδωτικούς μηχανισμούς δράσης όπως η αναστολή της οξείδωσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης, αναστολή της έκφρασης των υποδοχέων αποκομιδής και αναστολή της ενδοκυττάρωσης της οξειδωτικά τροποποιημένης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες των στατινών είναι αλληλένδετες και με άλλες ευεργετικές δράσεις τους όπως η αναστολή της προσκόλλησης των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων και η αναστολή του πολλαπλασιασμού των μακροφάγων. Επίσης, οι στατίνες αναστέλλουν τις μεταλλοπρωτεϊνάσες οι οποίες εκκρίνονται από τα μακροφάγα κύτταρα των αθηρωματικών πλακών και με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η εξασθένιση και ρήξη του ινώδους περιβλήματος των αθηρωματικών πλακών. Όλοι οι παραπάνω μηχανισμοί μπορούν να δρουν συμπληρωματικά με την υπολιπιδαιμική δράση των στατινών στην εμφάνιση των προστατευτικών επιδράσεων στο καρδιαγγειακό σύστημα.